La spondilite anchilosante e le malattie infiammatorie croniche intestinali condividono meccanismi patogenetici comuni. Lo studio presentato indaga il ruolo della calprotectina fecale nei pazienti affetti da spondilite anchilosante, dimostrando un’elevata prevalenza di incremento della calprotectina fecale nei pazienti con spondilite. Inoltre, in questi pazienti la calprotectina fecale risulta avere un ruolo predittivo per lo sviluppo di malattia di Crohn nel tempo.
BACKGROUND
Malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD) e spondilite anchilosante (AS) condividono meccanismi patogenetici in parte comuni. Alcune varianti genetiche sono state associate allo sviluppo di entrambe le patologie, che mostrano infatti una co-ereditarietà. Da un punto di vista clinico, la possibile coesistenza di IBD e AS è nota da tempo, con una prevalenza di AS del 3-5% nei pazienti con IBD, e una prevalenza di IBD del 5-10% nei pazienti con AS. Studi più recenti hanno inoltre dimostrato che fino al 60% dei soggetti con AS presenta un qualche grado (endoscopico o istologico) di infiammazione intestinale.
La calprotectina è una proteina contenuta in grande quantità all’interno del citoplasma dei granulociti neutrofili, e la sua concentrazione nelle feci è proporzionale al grado di flogosi intestinale. Va specificato che la calprotectina fecale (FC) è un marcatore aspecifico di infiammazione, pertanto il suo utilizzo varia a seconda del setting clinico considerato. Nella pratica clinica i due principali utilizzi della FC sono: la diagnosi differenziale fra forme di intestino irritabile e condizioni infiammatorie intestinali; il monitoraggio e follow-up dei pazienti con malattie infiammatorie intestinali diagnosticate, valutando la variazione della FC nel tempo.
Gli scopi dello studio presentato sono:
- Indagare la variazione di calprotectina fecale nel tempo nei pazienti con AS, e la sua correlazione con l’attività di malattia articolare
- Indagare l’incidenza di sviluppo di IBD nel tempo nei soggetti con AS
- Identificare i fattori predittivi dello sviluppo di IBD nel tempo
Per tali scopi gli autori hanno seguito una coorte di pazienti di AS nel tempo, eseguendo un dosaggio di calprotectina al tempo zero e dopo 5 anni, e una ileo-colonscopia nei pazienti con calprotectina fecale >500 mg/kg al tempo zero, >200 mg/kg a 5 anni. Il valore normale di FC era considerato <50 mg/kg.
RISULTATI
Sono stati analizzati i sieri di 85 pazienti con SpA-IBD, confrontati con 30 sieri di pazienti IBD, 20 di pazienti con AS e 20 di soggetti sani. Sono state analizzate 10 biopsie ileali di pazienti con SpA-IBD, 10 di pazienti con IBD e 10 di soggetti sani.
Aumento dei livelli di I-FABP, LPS e sCD14 nei pazienti con SpA-IBD
In totale, 164 pazienti (55% M, 45% F) con diagnosi confermata di AS hanno completato lo studio (valutazione al baseline + follow-up a 5 anni).
Variazione intra-individuale della calprotectina fecale
La FC è risultata elevata (>50 mg/kg) nel 71% dei pazienti al baseline e nel 63% dei pazienti a 5 anni. La variazione intra-individuale era <100 mg/kg nel 64% dei pazienti, tra 101-200 mg/kg nel 16%, >200 mg/kg nel restante 20%, con una mediana di variazione tra tempo 0 e 5 anni di 1,5.
Correlazione fra calprotectina fecale e attività di malattia articolare
A entrambe le valutazioni cliniche (baseline e 5-anni), il valore di FC era direttamente correlato a parametri di maggiore attività di malattia articolare (es. proteina C-reattiva, score ASDAS, BASDAI, BASMI). Inoltre, un elevato valore di FC al baseline era correlato a peggiori indici di attività della AS a 5 anni. I pazienti fumatori al baseline (9%) presentavano, al follow-up a 5 anni, valori di FC significativamente maggiori dei pazienti non fumatori.
Da segnalare che circa il 40% dei pazienti inclusi nello studio riportava almeno un sintomo gastrointestinale ricorrente, sia al baseline (5-43%) che al follow-up (5-40%). Tuttavia, nessuna associazione statistica tra sintomi gastrointestinali e livelli di FC è stata evidenziata.
Calprotectina fecale e farmaci
I valori di FC sono risultati significativamente più elevati nei pazienti che assumevano farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), a entrambe le valutazioni cliniche. Nei pazienti con FC >200 mg/kg è stato eseguito un controllo della FC dopo 3 settimane di sospensione totale di FANS: si è osservata una riduzione significativa della mediana di FC da 410 mg/kg a 190 mg/kg (Figura 1).
Riguardo gli anti-TNF-α, i pazienti in terapia con adalimumab o infliximab presentavano valori di FC significativamente più bassi a entrambe i punti tempo (baseline e 5-anni). La terapia di combinazione con metotrexato non era associata a differenze nei valori di FC (Figura 2).
All’analisi di regressione logistica multivariata, solo la calprotectina fecale e il fumo di sigaretta al baseline, ma non l’utilizzo di FANS o anti-TNF-α, erano predittivi di livelli più elevati di FC a 5 anni.
Ruolo predittivo della calprotectina fecale nello sviluppo di infiammazione intestinale
Una ileo-colonscopia è stata eseguita in 8 pazienti al baseline e in 16 pazienti a 5 anni. Globalmente, un certo grado di flogosi ileale (endoscopica o bioptica) è stato riscontrato nel 63% dei pazienti.
Durante i 5 anni di follow-up, 3 pazienti hanno ricevuto una diagnosi di malattia di Crohn, corrispondente a una incidenza di 294 nuovi casi per 100.000 pazienti-anno. Non si è osservato nessun caso di colite ulcerosa.
I pazienti che hanno sviluppato la MC avevano, al baseline, valori di FC significativamente più alti (mediane 570 mg/kg vs. 85 mg/kg; p = 0.014). Nessuno degli altri parametri al baseline è risultato predittivo di MC a 5 anni. Mediante analisi con curva ROC, gli autori hanno definito un cut-off di FC di 266 mg/kg in grado di predire lo sviluppo di MC con sensibilità del 100% e specificità del 78%.
IMPATTO NELLA PRATICA CLINICA
I due principali risultati dello studio sono: da un lato un’elevata prevalenza di incremento della CF nei pazienti con spondilite anchilosante, un dato già descritto studi precedenti e che conferma indirettamente la presenza di un meccanismo patogenetico almeno in parte comune a entrambe le patologie; dall'altro lato un ruolo predittivo della CF verso lo sviluppo di malattia di Crohn nel tempo in questi pazienti. Se confermati da studi futuri, questi risultati potranno essere di notevole impatto sulla pratica clinica. Infatti, la CF è un test non invasivo, poco costoso e facilmente ripetibile nel tempo; essa potrebbe diventare un utilissimo strumento diagnostico nelle mani del reumatologo per identificare precocemente quei pazienti meritevoli di valutazione gastroenterologica, ricordando che la multidisciplinarietà è alla base della gestione dei pazienti con malattie immuno-mediate. Interessante è anche la riduzione della CF conseguente alla sospensione dei farmaci antinfiammatori non-steroidei, suggerendo attenzione nella interpretazione del risultato del test nei pazienti che hanno recentemente assunto questi farmaci.
COMMENTO
Sulla base dei risultati di questo studio, che andranno confermati in studi prospettici su popolazioni più ampie, la CF nei soggetti con spondilite anchilosante potrebbe avere un ruolo importante come test di primo livello per successive indagini gastroenterologiche, e per identificare quei pazienti più a rischio di sviluppare nel tempo una malattia infiammatoria cronica intestinale associata alla spondilite.
