La malattia di Crohn (MC) è una malattia infiammatoria cronica intestinale che può potenzialmente colpire ogni segmento del tratto gastrointestinale in maniera transmurale e che può complicarsi in varie modalità come stenosi e fistole. La patogenesi della MC è un fenomeno multifattoriale in cui concorrono fattori ambientali, genetici, epigenetici, fattori connessi al microbiota intestinale con il risultato di creare uno squilibrio dell’assetto immunitario digestivo in senso pro-infiammatorio. NOD-2 è il gene meglio caratterizzato come fattore di rischio genetico per la MC.
BACKGROUND
Ashton et al. hanno condotto un brillante lavoro in cui hanno cercato di attribuire a NOD2 la dignità di biomarker genetico predittivo di fenotipo stenosante di MC. Gli autori, inoltre, hanno raccolto dati di sequencing degli esoni tanto da una popolazione pediatrica quanto da una adulta per studiare la prevalenza di varianti di NOD 2 associate allo sviluppo della MC. Hanno quindi elaborato uno score specifico (GenePy) allo scopo di stratificare i pazienti in base al rischio di fenotipo stenosante (pazienti ad alto e basso rischio). Tale gene, caratterizzato nel 2001, è espresso in diverse cellule (come granulociti, cellule dendritiche e linfociti T) e raggiunge la sua massima espressione nelle cellule di Paneth dell’ileo terminale. NOD2 è protagonista di un pathway di trasduzione del segnale che può terminare nell’attivazione di NF-kB, un modulatore chiave dell’infiammazione, sulla modulazione del quale si basano gran parte delle odierne terapie biologiche. È stata osservata l’esistenza di alcuni sottogruppi di pazienti, in special modo presentanti un fenotipo di malattia stenosante, in cui tale gene può, addirittura, porsi come eziologia monogenica di malattia. Nonostante questa ed altre evidenze che legano NOD2 alla patogenesi della MC, tale gene non ha trovato ancora una sua codifica nella pratica clinica.
RISULTATI
Gli autori hanno dimostrato, con un campione di oltre seicento pazienti, che, qualora la diagnosi di MC ileale avvenga prima dei diciotto anni di età, rientrare nel gruppo ad alto rischio genomico NOD2-relato comporta al paziente un rischio cinque volte maggiore di sviluppare una malattia fibrostenosante. Il peso di NOD2 come biomarker overall di fenotipo stenosante (con analisi mediante curve ROCs) sull’intero campione è risultato modesto, lievemente migliore nella popolazione pediatrica. Tale performance è risultata migliore considerando la stratificazione in base al rischio (mediante il GenePy e un modello bioinformatico). In dettaglio, il tasso di fenotipo stenosante nel gruppo ad alto rischio (56,7%) è risultato significativamente (p=0,0001) maggiore rispetto a quello a basso rischio (21,4%). Infine, gli autori hanno anche evidenziato come un gene NOD2-relato, ovvero ATG16L1 ha mostrato una associazione positiva con il fenotipo stenosante in un modello di regressione logistica avvicinandosi alla significatività statistica (β = 3.434; P = 0,064).
IMPATTO NELLA PRATICA CLINICA
Tale studio offre diverse potenziali applicazioni nella pratica clinica della caratterizzazione genotipica di NOD2 nella MC. In primis ottenere un dato genomico predittivo alla diagnosi offre al clinico uno strumento per stratificare il rischio di stenosi nel paziente con MC, in special modo nel setting pediatrico.
COMMENTO
Il paradigma terapeutico della MC si sta sempre di più disallineando da quello della colite ulcerosa. Il piano è stato infatti ribaltato da un approccio principalmente basato sul binomio “induzione della remissione/mantenimento della remissione” a un approccio ambizioso di impatto sulla storia naturale della malattia. Nella colite ulcerosa la più temibile complicanza cronica è il cancro colorettale colite-associato per cui sono ben codificati protocolli di sorveglianza endoscopica anche stratificati sul rischio inter-individuale. Nella MC, invece, la più temibile complicanza è “metaforicamente” il vero e proprio decorso della malattia che risulta imprevedibile e non sempre l’insorgenza di complicanze è ben sovrapposta al quadro clinico. Il fenotipo stenosante determina la genesi di stenosi intestinali infiammatorie con riparazione successiva tissutale in senso fibrotico. Si viene a determinare un quadro di alterazione della canalizzazione intestinale con il classico segno della dilatazione del tratto intestinale pre-stenotico. La resezione chirurgica è generalmente l’approccio impiegato in tali condizioni. Tuttavia, tale approccio porta con sé il rischio di ulteriori resezioni nei successivi anni tanto che tali pazienti sono generalmente esposti a un rischio di multiple resezioni intestinali e quindi una consequenziale sindrome dell’intestino corto. Il nuovo paradigma, definito “top-down” postula, al contrario, l’impiego di una terapia biologica, generalmente con agenti anti-TNF in prima linea, prima del manifestarsi di tali complicanze con lo scopo di modificare, in senso benigno, il decorso della malattia a lungo termine. Nell’ambito di tale approccio, abbinare uno studio del rischio genomico del paziente, aggiunge dignità a tale strategia tailored. Tale studio ha comunque dei limiti. La tipizzazione dei pazienti è stata retrospettiva da database ospedalieri già pre-esistenti. Non è inoltre ancora ben chiaro se le varianti descritte di NOD2 comportino un fenotipo fibrostenosante in assoluto o determinano la semplice infiammazione ileale poi successiva causa di fibrostenosi intestinali. Di certo questo studio sembra consigliare la prima opzione, ma ancora molto è da studiare!
BIBLIOGRAFIA
