MALATTIE INFIAMMATORIE IMMUNOMEDIATE IN DERMATOLOGIA



Pioderma gangrenoso: uno sguardo alle comorbilità

Il pioderma gangrenoso è una patologia dermatologica ulcerativa associata a diverse comorbilità, quali malattie infiammatoria croniche intestinali (IBD), neoplasie, malattie reumatiche. Inoltre, si riscontra un’alta incidenza di mortalità nei pazienti affetti da pioderma gangrenoso.

L’articolo è basato sui risultati di uno studio caso-controllo derivante da un registro danese. Lo scopo di questo studio è stato quello di indagare le comorbilità associate al pioderma gangrenoso e il loro impatto sistemico, specialmente nel caso di mancata diagnosi; inoltre è stata studiata la prevalenza della mortalità in questi pazienti.


LO STUDIO

In questo studio sono stati coinvolti un totale di 1604 pazienti affetti da pioderma gangrenoso e 16039 controlli sani, dal 1° gennaio 1994 al 31 dicembre 2016. I dati provengono da centri terziari di dermatologia della Danimarca. In particolare, è stato consultato il Danish National Patient Registry per identificare tutti i pazienti e indagare le varie comorbilità; le informazioni riguardanti età, sesso e i dati anagrafici provengono invece dal Danish Civil Registration System. L’età media dei pazienti affetti da pioderma gangrenoso e dei controlli sani era simile (55,2 anni), come la distribuzione secondo genere (57% erano di sesso femminile). Un’alta percentuale di pazienti, rispetto ai controlli, presentava comorbilità al momento della diagnosi, 64% vs. 33%. Inoltre, la mortalità dei pazienti affetti da pioderma gangrenoso alla fine del periodo di follow-up era più alta rispetti ai controlli sani, 47% vs. 28%.

Diverse patologie associate al pioderma gangrenoso erano già note, come IBD [OR 19,15 (15,27-24,02), HR 6,51 (4,24-10,01)], tumori maligni, malattie ematologiche, malattie reumatologiche, diabete mellito, l’idrosadenite suppurativa e l’acne e patologie renali; mentre altre non erano state precedentemente descritte, come, l’osteoporosi [OR 1,57 (1,22-2,02), HR 2,59 (2,08-3,22)], la malattia cerebrovascolare, patologie croniche polmonari, l’insufficienza cardiaca e la cardiomiopatia, l’infarto del miocardio, la malattia arteriosa periferica, patologie epatiche, l’ulcera peptica e l’emi- o la paraplegia.


IMPATTO NELLA PRATICA CLINICA

La forte associazione esistente tra IBD e pioderma gangrenoso solleva la questione se IBD e pioderma gangrenoso rappresentino un'unica entità configurabile come malattia autoimmune, piuttosto che considerare IBD come una comorbilità.

In accordo con la letteratura, è stato riscontrato un aumento della prevalenza di neoplasie e un aumento del rischio di sviluppare neoplasie nei pazienti affetti da pioderma gangrenoso, sebbene l'OR aggiustato e HR non hanno raggiunto una significatività statistica. Ci si domanda se questa associazione sia dovuta a discrasie immunologiche che solitamente si accompagnano alle neoplasie ematologiche o se sia dovuta allo stato infiammatorio cronico e alla terapia immunosoppressiva per la cura del pioderma gangrenoso. È stato inoltre riscontrato un aumento del rischio di osteoporosi in questi pazienti. Questo rischio potrebbe essere stato sopravvalutato a causa del trattamento con glucocorticoidi nella cura del pioderma gangrenoso e l’immobilizzazione. Tuttavia, l'aumento della prevalenza al momento della diagnosi indica che il trattamento con glucocorticoidi e l'immobilizzazione non siano associati. In accordo con la letteratura esistente, anche questo studio ha riscontrato un aumento del rischio di sviluppare ulcere peptiche. Tuttavia, non è possibile escludere a priori che altri fattori di rischio, quali fumo, alcol e farmaci, abbiano distorto i risultati. Questo riscontro dell’aumento del rischio di sviluppare ulcere è interessante, in quanto le ulcere peptiche potrebbero ipoteticamente essere dei piodermi gangrenosi della mucosa, cioè indotti da un trauma (patergia). Tuttavia, non può essere escluso che l'ulcera peptica sia una caratteristica della malattia di Crohn. Ma secondo quanto riportano altri studi, il pioderma gangrenoso può coinvolgere la mucosa orale. In questo caso, se le ulcere peptiche rappresentassero effettivamente un pioderma gangrenoso della mucosa, si potrebbe considerare come una malattia con coinvolgimento gastrointestinale. L'aumento della prevalenza e del rischio di IBD, cancro, diabete mellito, osteoporosi, ulcera peptica, patologie epatiche e malattie reumatiche clinicamente silenti o asintomatiche, enfatizzano l'importanza dello screening per questi pazienti sia al momento della diagnosi e durante il follow-up. Sebbene il rischio aggiustato non fosse statisticamente significativo, è stato riscontrato un aumento della prevalenza e del rischio di emiplegia e paraplegia. Ciò può essere dovuto al fatto che il decubito innesca lo sviluppo di pioderma gangrenoso attraverso un fenomeno di patergia.

Negli ultimi anni, è stata suggerita un'associazione con varie patologie che è coerente con i risultati dello studio. Tuttavia, l'associazione può essere correlata allo stato infiammatorio; inoltre, l'utilizzo di medicinali potenzialmente nefrotossici (ad es. ciclosporina) potrebbe aumentare questa associazione. È stata inoltre ritrovata una forte associazione, sia per quanto concerne la prevalenza che il rischio, con l’idrosadenite suppurativa e l’acne. Ciò può essere dovuto al fatto che alcuni pazienti inclusi in questo studio erano affetti da una sindrome auto-infiammatoria (ad esempio mutazioni del gene PSTPIP1). Un'altra spiegazione potrebbe essere che questi pazienti, essendo stati valutati da un dermatologo, hanno ricevuto diagnosi anche di altre malattie cutanee. Nell'ultimo decennio, è stata riportata l’associazione tra pioderma gangrenoso e ipertensione arteriosa, obesità e diabete mellito, suggerendo una potenziale associazione con la sindrome metabolica. In particolare, dal momento che il pioderma gangrenoso è una manifestazione cutanea dell’infiammazione sistemica, la sindrome metabolica sembrerebbe perpetuare l'infiammazione cronica sistemica. Inoltre, come accade per altre malattie infiammatorie croniche, come psoriasi, artrite reumatoide e IBD, l'infiammazione potrebbe portare ad aterosclerosi e a malattie cardiovascolari. I dati mostrano che la prevalenza non aggiustata [OR 1,62 (1,35-1,94, < 0.001)] e rischio di infarto del miocardio [HR 1,58 (1,25-1,99; < 0,001)] sono significativamente aumentati. Tuttavia, considerando anche le comorbilità, le stime si riducono [OR 0,87 (0,71-1,08; 0,21), FC 1,26 (0,99-1,62; 0.07)]. Questo indica che il pioderma gangrenoso non è un fattore di rischio indipendente per infarto miocardico, ma che si associa a infarto miocardico per altre comorbidità, come diabete mellito, malattie renali, IBD, artrite reumatoide. Allo stesso modo, la prevalenza e il rischio di malattia cerebrovascolare erano statisticamente e significativamente aumentate, mentre la prevalenza aggiustata e il rischio no. Inoltre, sono stati riscontrati un aumento significativo della prevalenza e del rischio di malattia vascolare periferica. Una cauta interpretazione dei dati porta alla conclusione che, a differenza di altre malattie infiammatorie, l'infiammazione osservata nel pioderma gangrenoso non porta a rischio significativo di aterosclerosi ed eventi cardiovascolari. Una possibile spiegazione può essere dovuta al fatto che il pioderma gangrenoso di solito si risolve entro anni e i casi recalcitranti presentano un'elevata mortalità; quindi, il periodo di persistenza dell’infiammazione può essere troppo breve per causare aterosclerosi ed eventi cardiovascolari. Tuttavia, il pioderma gangrenoso rimane un forte fattore di rischio per eventi cardiovascolari.

Guardando alla mortalità, i pazienti affetti da pioderma gangrenoso avevano un rischio di mortalità più elevata [HR non aggiustato 3,06 (2,84-3,31; < 0,001)] e tempo di sopravvivenza medio più breve [4740 giorni (SD 95)] rispetto ai controlli sani [6807 giorni (SD 31)]. Aggiustato per altre comorbilità, l'HR è sceso a 2,79 (2,57-3,03; < 0,001), suggerendo che il pioderma gangrenoso è un forte fattore di rischio indipendente di morte. L'aumento della mortalità può essere dovuto alla suscettibilità a gravi infezioni causate dalle ulcere croniche e al trattamento immunosoppressivo. La FC aggiustata per età e sesso era 3,03 CI 1,94-4,73; quando ulteriormente aggiustato per le comorbilità, l'HR è sceso a 2,87 CI 1,83-4,50.


COMMENTO

Dal momento che il pioderma gangrenoso si associa a un'ampia gamma di comorbilità, non è da considerarsi esclusivamente una patologia cutanea, ma piuttosto una manifestazione cutanea di infiammazione sistemica con un profondo impatto sull'individuo. Nel trattare un paziente affetto da pioderma gangrenoso, è necessario che i medici debbano sempre considerare se siano o meno presenti condizioni sottostanti, in quanto è fondamentale risolvere lo stato infiammatorio in questi pazienti. Le comorbilità possono essere clinicamente silenti e, di conseguenza, sfuggire alla diagnosi, con gravi conseguenze per i pazienti.

Questo studio conferma la presenza di possibili associazioni con altre malattie e, inoltre, svela la presenza di comorbilità che non sono state precedentemente riconosciute. Purtroppo, alcuni dati come fumo, indice di massa corporea e trattamenti non sono stati acquisiti nei registri danesi. Per alcune di queste associazioni, non è chiaro se alcune potrebbero essere precedenti alla presentazione del pioderma gangrenoso, come, ad esempio, osteoporosi e ulcera peptica. Il pioderma gangrenoso potrebbe insorgere come manifestazione cutanea dell’infiammazione sistemica o potrebbe di per sé contribuire allo stato infiammatorio cronico, che può favorire la sindrome metabolica e l'incidenza di malattie cardiovascolari.

Complessivamente, i pazienti con pioderma gangrenoso presentavano circa il doppio della probabilità di sviluppare comorbilità rispetto ai controlli alla diagnosi. Per quanto concerne il rischio di sviluppare idrosadenite suppurativa e acne, questo rischio è aumentato, circa il quadruplo rispetto ai controlli sani; questo può indicare il fatto che il pioderma gangrenoso associato a sindromi genetiche (sindrome PAPA), sia più frequente di quanto pensiamo. Studi recenti indicano la presenza di un’associazione genetica tra pioderma gangrenoso e sindromi auto-infiammatorie, incluse l'idrosadenite e l'acne, dovute ad anomalie genetiche di PSTPIP1. Infine, questo studio conferma un aumento di circa tre volte il rischio di mortalità in questi pazienti, rispetto ai controlli sani.


BIBLIOGRAFIA

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